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DNA損傷及修復(fù)機制謎團解開

來源:科技日報
2024-08-01 09:34 
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科技日報北京7月31日電 (記者張佳欣)英國帝國理工學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗室和分子生物學(xué)實驗室的研究人員合作解開了一個數(shù)十年之久的謎團。他們揭示了如何識別DNA損傷并啟動其修復(fù)的基本機制。這項研究使用尖端的成像技術(shù)來可視化DNA修復(fù)蛋白是如何在單個DNA分子上移動的,并使用電子顯微鏡來捕捉它們是如何“鎖定”特定DNA結(jié)構(gòu)的,為更有效地治療癌癥開辟了新的道路。相關(guān)論文發(fā)表于最新一期《自然》雜志。

此次研究的是一種DNA修復(fù)途徑,其被稱為范可尼貧血(FA)通路。實際上,DNA不斷受到環(huán)境因素的損害,包括紫外線、飲酒、吸煙、污染等。交聯(lián)是DNA受損害的一種方式,它會阻止DNA正常復(fù)制和表達基因。DNA損傷的積累可能會導(dǎo)致癌癥。

為了自我復(fù)制以及讀取和表達基因,DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的兩條鏈先要解開成單鏈,形成Y形復(fù)制叉。當(dāng)DNA發(fā)生交聯(lián)時,兩條鏈的“核苷”就會黏在一起,從而阻止這種解開。

研究團隊此前已發(fā)現(xiàn),由蛋白質(zhì)FANCD2和FANCI組成蛋白質(zhì)復(fù)合物D2-I在FA通路的第一步中會起作用。它夾住DNA,從而在交聯(lián)時啟動DNA修復(fù)。然而,問題的關(guān)鍵是,D2-I如何識別交聯(lián)DNA,以及為什么D2-I復(fù)合物也與其他類型的DNA損傷有關(guān)?

團隊使用顯微鏡技術(shù)識別了FANCD2蛋白的特定部分——KR螺旋。單分子成像實驗表明,KR螺旋對于識別和停滯在單股DNA缺口至關(guān)重要。進一步研究表明,D2-I復(fù)合物利用KR螺旋在這些連接處停滯的能力對于FA通路的DNA修復(fù)至關(guān)重要。

研究表明,觸發(fā)D2-I復(fù)合物停止滑動并夾住DNA以啟動修復(fù)的是復(fù)制叉內(nèi)的DNA結(jié)構(gòu),而不是DNA交聯(lián)過程本身。這些停滯的復(fù)制叉出現(xiàn)在許多類型的DNA損傷中,這就解釋了D2-I復(fù)合物在其他形式的DNA修復(fù)以及通過FA通路中發(fā)揮的廣泛作用。

了解DNA修復(fù)的過程及其失敗的原因具有非常重要的意義。許多抗癌藥物都是通過對癌細胞造成嚴重損傷,使其停止分裂并死亡而起作用。在這種情況下,DNA修復(fù)途徑可能會被癌細胞利用,以產(chǎn)生抗藥性。了解DNA修復(fù)途徑第一步的機制或有助找到提高癌細胞藥物敏感性的方法。

【責(zé)任編輯:張瑨瑄】

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